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不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南（試行）

2022年3月31日，英國蘇格蘭地區(qū)首次報道不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎（acute severe hepatitis of unknown aetiology in children，ASHep-UA），此后全球多個國家或地區(qū)出現(xiàn)此類病例，且重癥病例占比較高，引起廣泛關(guān)注。2022年4月12日以來，歐洲疾病預(yù)防控制中心和世界衛(wèi)生組織（WHO）官方網(wǎng)站多次公布此病相關(guān)信息。2022年4月23日，WHO發(fā)布了診斷建議，但因病因不明，對治療方案尚無推薦意見。我國尚無相關(guān)病例報告。為切實強化該病的早期識別和規(guī)范診療，全力提升救治效果，我委根據(jù)相關(guān)報道和文獻，結(jié)合肝炎診療實踐，形成《不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南（試行）》。一、流行概況2022年3月31日，英國蘇格蘭地區(qū)報道5名兒童在3周內(nèi)發(fā)生不明原因嚴(yán)重肝炎，患兒年齡為3～5歲。2022年4月5日，英國向WHO報告10歲以下健康兒童中不明原因急性肝炎病例有所增加，患兒多有嘔吐、黃疸，伴轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)。截至2022年5月20日，歐洲監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，該病可見于各年齡段兒童，5歲以下多見；住院患兒中14.1%需住重癥監(jiān)護病房。2022年5月27日，WHO公布，33個國家報告650例疑似病例，至少38例需肝移植，死亡9例?，F(xiàn)有證據(jù)未發(fā)現(xiàn)各病例之間存在明顯的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，尚不支持其為傳染性疾病。二、病因和發(fā)病機制不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的病因和發(fā)病機制尚在研究中。目前WHO認為，盡管將腺病毒感染作為病因的假說有一定合理性，但腺病毒通常引起低齡兒童輕度、自限性的消化道或呼吸道感染，不能完全解釋該病一些較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，故該病與腺病毒的關(guān)聯(lián)需進一步明確。大部分患兒未接種過新冠病毒疫苗，不支持該病與新冠病毒疫苗副作用有關(guān)的假說。其他致病因素尚在探索中，例如新冠肺炎流行期間，腺病毒流行水平較低致兒童易感性增加；出現(xiàn)新型腺病毒；腺病毒合并新冠病毒感染；新冠病毒感染并發(fā)癥導(dǎo)致超級抗原介導(dǎo)的免疫細胞活化，從而引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征等。對其他病原體的探索也在進行中，非感染性因素也需進一步排除。三、臨床表現(xiàn)急性起病，多表現(xiàn)為乏力和納差、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等消化道癥狀，隨之出現(xiàn)尿色黃赤，皮膚、鞏膜黃染，部分患兒可有大便顏色變白、肝臟腫大、發(fā)熱和呼吸道癥狀，個別可有脾臟腫大。少數(shù)病例可在短時間內(nèi)進展為急性肝衰竭，出現(xiàn)黃疸進行性加重、肝性腦病等表現(xiàn)。四、病例定義（一）疑似病例：自2021年10月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）且血清轉(zhuǎn)氨酶＞500 IU/L（ALT或AST），年齡在16歲及以下。（二）流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例：自2021年10月1日起，與疑似病例密切接觸的任何年齡的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）患者。（三）目前暫無確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)。疑似病例和流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例須注意排除藥物、常見非肝炎病毒感染（如EB病毒、巨細胞病毒等）、自身免疫性疾病、遺傳代謝病等所致肝炎。五、急性肝衰竭的診斷疑似病例或流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例同時符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)：1.急性發(fā)作的肝臟疾病，沒有慢性肝病的證據(jù)；2.有嚴(yán)重肝損傷的生化證據(jù)；3.維生素K不能糾正的凝血異常，且滿足以下2條之一：（1）凝血酶原時間（PT）≥15s或國際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）≥1.5，伴肝性腦?。唬?）PT≥20s或INR≥2，伴或不伴肝性腦病。六、實驗室檢查根據(jù)病情需要進行以下實驗室檢查，以輔助明確病因和判斷病情等。（一）常規(guī)檢查。血常規(guī)和網(wǎng)織紅細胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及尿、便常規(guī)等指標(biāo)。（二）血生化檢查。1.肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸等。2.其他：血電解質(zhì)、血糖、乳酸、血氨、腎功能、心肌酶譜等。（三）凝血功能檢查。PT、凝血酶原活動度、INR和活化部分凝血活酶時間等。（四）病原學(xué)檢查。在除外甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染的情況下，應(yīng)盡可能留取多種樣本以便進行病因?qū)W調(diào)查，包括血液（全血和血漿）、呼吸道（鼻咽或口咽拭子、鼻咽吸取物等）、糞便和尿樣本等。若臨床需要穿刺檢查，可保存組織樣本。建議優(yōu)先進行下列病原學(xué)檢查。無條件檢測時，應(yīng)積極收集標(biāo)本并妥善保存?zhèn)錂z。1.核酸檢測：合適標(biāo)本為血液、呼吸道或組織樣本，有條件者盡量完成新冠病毒、巨細胞病毒、EB病毒、人皰疹病毒6型、人腸道病毒（腸道病毒通用型）、單純皰疹病毒、腺病毒（注意試劑可檢測的腺病毒型別，應(yīng)盡量包括腺病毒40/41型）、細小病毒B19型等病毒核酸檢測；有吐瀉等胃腸道癥狀者，可用大便標(biāo)本進行人腺病毒、輪狀病毒及諾如病毒等核酸檢測。2.抗原檢測：有吐瀉等胃腸道癥狀者，可在大便標(biāo)本中進行腺病毒、輪狀病毒、諾如病毒等抗原檢測。3.血清特異性抗體檢測：有條件者盡量完成新冠病毒、EB病毒、巨細胞病毒、細小病毒B19型和單純皰疹病毒等病毒特異性IgM和IgG檢測。4.上述病原學(xué)檢查陰性，臨床高度疑似的感染者，可對血、肝穿刺組織等樣本進行宏基因組二代測序。（五）其他檢查。根據(jù)臨床診治需要可進行毒物篩查、藥物檢測、免疫功能檢查、自身免疫性抗體檢查及遺傳代謝病篩查等。（六）肝穿刺活檢。根據(jù)病情診治需要確定是否進行肝穿刺活檢，活檢組織可進行病理和病原學(xué)等檢查。七、影像學(xué)表現(xiàn)（一）腹部超聲。建議首選。超聲檢查可用于評估肝臟大小、輪廓、硬度、肝實質(zhì)回聲、膽囊膽道及腹水等情況，還可作為肝移植前的評估手段。（二）腹部核磁共振成像?？筛鶕?jù)患兒情況酌情選擇。八、治療措施應(yīng)采取對癥和支持治療為主的綜合救治措施，要密切觀察病情變化，評估精神狀態(tài)，監(jiān)測實驗室指標(biāo)，預(yù)防并發(fā)癥。肝衰竭患者應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至有救治能力的醫(yī)院。（一）肝炎期治療。1.一般治療及護理：（1）休息：減少體力消耗，避免劇烈運動；出現(xiàn)黃疸、嘔吐、乏力、納差時，應(yīng)適當(dāng)臥床休息。（2）營養(yǎng)支持：保證熱量攝入，對能進食的患兒給予高碳水化合物、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，并補充多種維生素。進食不足者需靜脈補充。（3）監(jiān)測病情變化，積極糾正低白蛋白血癥、低血糖、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，警惕肝衰竭等并發(fā)癥。2.對癥治療：酌情選用護肝藥物，有膽汁淤積者可使用熊去氧膽酸等；注意保持大便通暢，便秘者可使用乳果糖，以減少毒物吸收。（二）肝衰竭治療。可轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房，在嚴(yán)密監(jiān)護下給予生命支持治療。多學(xué)科團隊的密切協(xié)作有助于提高患者存活率。1.液體治療：應(yīng)限制靜脈輸液總量，避免使用含乳酸的液體，根據(jù)血糖水平調(diào)整葡萄糖輸注速率，維持電解質(zhì)平衡，注意糾正低白蛋白血癥。如出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定，應(yīng)予液體復(fù)蘇。2.肝性腦病和顱內(nèi)高壓：保持環(huán)境安靜；減少不必要的刺激；謹(jǐn)慎使用鎮(zhèn)靜藥物；及時發(fā)現(xiàn)并治療可能使病情加重的因素，包括感染、休克、消化道出血、急性腎損傷和水電解質(zhì)紊亂等；有腦水腫、顱內(nèi)高壓者，可予甘露醇、高滲鹽水和利尿劑等。3.高氨血癥：血氨明顯升高或伴有肝性腦病時，應(yīng)將蛋白攝入量降至1g/kg/d；給予乳果糖等口服或高位灌腸促進排便，減少腸道內(nèi)氨的吸收；靜脈輸注精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等促進氨的排泄；酌情使用支鏈氨基酸。若仍無效或血氨嚴(yán)重增高，應(yīng)考慮血液凈化治療。4.凝血功能障礙：靜脈補充維生素K1；有活動性出血或侵入性操作時補充新鮮冰凍血漿和/或血小板，纖維蛋白原降低（＜1g/L）可予冷沉淀物等；若無活動性出血或侵入性操作，不建議常規(guī)給予血液制品糾正凝血異常，以避免液體超載等輸血相關(guān)不良反應(yīng)。5.呼吸衰竭：出現(xiàn)缺氧時予鼻導(dǎo)管吸氧，仍不緩解或加重者，酌情予無創(chuàng)或有創(chuàng)通氣。6.心血管功能障礙：維持有效循環(huán)血容量；出現(xiàn)血壓降低、心功能障礙者可予升壓和強心藥物維持適當(dāng)血壓，改善心肌收縮力。7.急性腎損傷：減少或停用利尿劑，避免使用腎毒性藥物，維持有效血容量。伴低血壓者可選用特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白輸注。藥物治療后仍有嚴(yán)重少尿或無尿、液量超載、血清肌酐進行性升高、嚴(yán)重電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂者可予腎替代治療。8.控制繼發(fā)感染：疑有繼發(fā)感染時應(yīng)在留取相關(guān)病原學(xué)標(biāo)本后開始抗菌藥物治療，病原明確后根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果及時調(diào)整，感染控制后盡早停用。9.體外肝臟支持治療：主要用于常規(guī)治療不能緩解的嚴(yán)重凝血異常、肝性腦病等，或作為肝移植前的過渡治療?？勺们檫x用血漿置換、血液灌流及血漿吸附等。10.肝移植：對內(nèi)科治療無效的嚴(yán)重肝衰竭患者，應(yīng)盡早組織多學(xué)科團隊評估，決定是否行肝移植。九、防控措施（一）加強手衛(wèi)生，注意佩戴口罩和飲食衛(wèi)生等。（二）在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員需采取標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，一旦發(fā)現(xiàn)疑似病例，應(yīng)按照要求及時上報。

關(guān)鍵詞： 急性肝炎 肝性腦病 流行病學(xué)