關(guān)于靶向藥物的研發(fā)，其難點(diǎn)不僅在于選取疾病相關(guān)信號通路中的目標(biāo)蛋白，更在于針對目標(biāo)蛋白在生理環(huán)境下的構(gòu)象變化過程中選取適宜的分子構(gòu)象，并找到有效的結(jié)合位點(diǎn)設(shè)計(jì)具有針對性的藥物分子結(jié)構(gòu)。對于新靶點(diǎn)的探索中，藥學(xué)家與生物學(xué)家往往需要綜合應(yīng)用多種實(shí)驗(yàn)手段，從不同的角度與方向探索相應(yīng)靶點(diǎn)蛋白的分子結(jié)構(gòu)特征與生物學(xué)機(jī)理，從而篩選并設(shè)計(jì)相應(yīng)的藥物分子。

近年來，隨著計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)技術(shù)硬件水平的高速發(fā)展和算法的優(yōu)化，AI在藥物研發(fā)管線的諸多流程環(huán)節(jié)中，從數(shù)年前的邊緣輔助角色逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕巧?，結(jié)合了結(jié)構(gòu)生物學(xué)及分子動力學(xué)運(yùn)算工具的方法流程，逐漸在針對全新靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域發(fā)揮出至關(guān)重要的推動力。

利用量子力學(xué)計(jì)算獲得對于小分子片段數(shù)據(jù)庫的高精度能量數(shù)據(jù)，結(jié)合分子動力學(xué)模擬對大分子體系的自由能面進(jìn)行多層學(xué)習(xí)，建立基于人工智能模型的分子模擬及自由能分析算法。

36氪近期接觸到的蘇州予路乾行生物科技有限公司（以下簡稱：予路乾行）即定位于一家以分子模擬與建模技術(shù)驅(qū)動新藥研發(fā)的技術(shù)型企業(yè)，它于2021年由鄭錚博士創(chuàng)辦。后者長年專注于與人工智能算法相結(jié)合的分子動力學(xué)模擬研究，所主導(dǎo)開發(fā)軟件產(chǎn)品Movable Type Package為包括美國德州大學(xué)MD Anderson癌癥中心、葛蘭素史克公司、DeepCure研究機(jī)構(gòu)與生物醫(yī)藥企業(yè)廣泛使用。

據(jù)介紹，予路乾行的研發(fā)思路是將人工智能算法與大規(guī)模分子動力學(xué)模擬技術(shù)（Large-Scale Molecular Dynamics）相結(jié)合，通過大量學(xué)習(xí)分子的動力學(xué)特征及自由能面的映射關(guān)系，結(jié)合基于機(jī)器學(xué)習(xí)的分子力場模型（Machine Learning-based Force Field）對復(fù)雜大分子進(jìn)行高效模擬，從而精確還原靶點(diǎn)蛋白在生理過程中的構(gòu)象變化并在動態(tài)結(jié)構(gòu)模擬中捕捉與其功能相關(guān)的關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行藥物篩選及結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

而采用AI技術(shù)結(jié)合分子動態(tài)模擬的運(yùn)算流程，可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)的AI藥物設(shè)計(jì)算法中大量依賴分子的單一構(gòu)象形態(tài)特征或更為抽象的基因/氨基酸序列特征造成的信息缺失。

靶點(diǎn)蛋白質(zhì)分子構(gòu)象隨生理過程發(fā)生形態(tài)變化，利用分子構(gòu)象變化過程中呈現(xiàn)出的不同優(yōu)勢構(gòu)象進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)，是靶向藥物研發(fā)的新方向。圖中顯示的是6-磷酸果糖激酶-2/2,6-二磷酸果糖磷酸酶3蛋白（PFKFB3）中兩個重要的氨基酸殘基在500納秒時間尺度上發(fā)生的顯著構(gòu)象改變。PFKFB3是糖酵解通路中的上游蛋白，與腫瘤細(xì)胞的快速增殖息息相關(guān)。

發(fā)展到現(xiàn)在，予路乾行正在推進(jìn)與國內(nèi)外多家藥企及生物科技公司的藥物共同研發(fā)項(xiàng)目，目前已有7條在研合作管線推進(jìn)中。

其中值得關(guān)注的是，予路乾行在與北京鞍石生物科技有限責(zé)任公司的合作中，通過采用高精度分子模擬技術(shù)，從動力學(xué)及熱力學(xué)兩方面對藥物的體外活性及代謝過程進(jìn)行全面評估，在一年內(nèi)即助推一款針對非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，更與臨床試驗(yàn)所在醫(yī)院相關(guān)團(tuán)隊(duì)共同探索該試驗(yàn)性藥物在更廣泛的突變靶點(diǎn)類型中的推廣可能性。

另外，從今年開始，予路乾行還與南京瑞初醫(yī)藥有限公司展開合作，雙方就3款CNS類藥物的從頭研發(fā)項(xiàng)目簽訂了總金額達(dá)數(shù)千萬元的合作協(xié)議，目前已取得了初步成果。據(jù)悉，予路乾行目前已初步完成在國際化市場拓展及公司核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)資源儲備，這將為公司在融入國際新藥研發(fā)體系及國內(nèi)外市場拓展等方面奠定基礎(chǔ)。

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