即便是最偉大的造物主，工作也有出錯(cuò)的時(shí)候。體現(xiàn)在人類身上，造物主無(wú)意間搞錯(cuò)的一個(gè)基因，就可能給一個(gè)人帶來(lái)終生的疾病折磨。

好的一點(diǎn)是，人類向來(lái)有逆天改命的野心。一直以來(lái)，醫(yī)學(xué)界都在試圖通過(guò)后天的努力，去彌補(bǔ)造物主的疏忽?；诖?，基因編輯工具不斷迭代。

CRISPR技術(shù)的誕生，讓基因編輯從直板機(jī)步入智能機(jī)時(shí)代，也讓我們距離成功修補(bǔ)人類基因缺陷的目標(biāo)越來(lái)越近。

(相關(guān)資料圖)

如今，醫(yī)學(xué)界諸多大咖，就在基于CRISPR技術(shù)嘗試對(duì)人體基因組特定目標(biāo)基因，進(jìn)行修飾、改造，且從體外編輯到體內(nèi)編輯，步子越邁越大。

不過(guò)，從理想到現(xiàn)實(shí)，總有鴻溝需要逾越。

現(xiàn)實(shí)中，即便是背靠超級(jí)大咖的明星公司Editas，在新技術(shù)的研發(fā)上，也不一定能總是成功。

11月17日，Editas公司宣布，暫停全球首個(gè)體內(nèi)基因編輯療法EBT-101的臨床研究。背后原因，或許是由于EBT-101的療效不及預(yù)期。

當(dāng)日，受這一消息影響，這家明星公司股價(jià)大跌10.12%，市值僅剩7.5億美元，較巔峰時(shí)期的市值（68億美元）縮水近90%。

巨大的落差也在告訴我們，不管是大咖還是“黑科技”，都難以讓創(chuàng)新藥研發(fā)一步難登天。

01被寄予厚望的體內(nèi)基因編輯療法

理論上，CRISPR基因療法可以改變基因、修復(fù)基因、篩選基因，幫助人類改變DNA和RNA。說(shuō)句夸大的話，未來(lái)在CRISPR基因療法的支持下，人類可以成為自己的造物主。

當(dāng)然，這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)可能還需要很久。當(dāng)前，CRISPR基因療法的使用場(chǎng)景還是集中于單基因遺傳病。根據(jù)是否在體內(nèi)編輯，又可以大體分為兩類：

一類是體外基因編輯療法，通過(guò)提取患者的病變細(xì)胞在體外進(jìn)行基因編輯，之后再將細(xì)胞回輸；

另一類是體內(nèi)基因編輯療法，通過(guò)載體直接將基因編輯系統(tǒng)輸送到患者體內(nèi)，在體內(nèi)對(duì)患者的基因進(jìn)行修改。

相比之下，體外基因編輯療法技術(shù)更為簡(jiǎn)單，但制備成本更加高昂；體內(nèi)基因編輯療治難度更高，但更具性價(jià)比和想象空間。

這是因?yàn)椋w外基因編輯療法適用于器官、組織或細(xì)胞類型較少，所以大部分適應(yīng)癥集中在血液疾病上；而體內(nèi)基因編輯療法則可以用于多種疾病，想象空間更大。

今天我們要說(shuō)的這家藥企Editas ，便是體內(nèi)基因編輯療法的先驅(qū)。

2013年11月成立的Editas，在問(wèn)世之初就有多重光環(huán)加身。其創(chuàng)始人有手握CRISPR基因編輯專利的生物學(xué)家張鋒等。

除了金光燦燦的背景之外，Editas公司的藥物研發(fā)的進(jìn)展也不慢。

2019年7月25日，Editas公司啟動(dòng)CRISPR/Cas9體內(nèi)基因編輯療法EDIT-101的臨床試驗(yàn)，旨在糾正視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的遺傳缺陷，以治療Leber先天性黑蒙10 (LCA10) ，這也是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的體內(nèi)基因編輯療法。

領(lǐng)先的管線，眾多大咖的加盟，投資人對(duì)Editas的未來(lái)充滿期待。在2021年1月，雖然尚未有產(chǎn)品問(wèn)世，但Editas 公司的市值一度沖上了68億美元。

不過(guò)，即便擁有多重光環(huán)的加持，Editas的首款體內(nèi)注射CRISPR/Cas9基因編輯療法還是暫時(shí)翻車了。

02EDIT-101被按下暫停鍵

此前，人們對(duì)于CRISPR/Cas9體內(nèi)基因編輯最大的擔(dān)憂在于安全問(wèn)題。

核心原因在于，CRISPR-Cas容易“脫靶”，改變其他正常的基因。毫無(wú)疑問(wèn)，這種錯(cuò)誤會(huì)給患者健康帶來(lái)新的隱患。

體外基因治療藥物，研發(fā)人員可以通過(guò)特定的技術(shù)，識(shí)別脫靶細(xì)胞與正常細(xì)胞；而在體內(nèi)，顯然很難做到這一點(diǎn)。所以，體內(nèi)基因編輯的安全問(wèn)題比體內(nèi)基因編輯更難掌控。

不過(guò)，在前期的臨床試驗(yàn)中，EDIT-101似乎不存在安全性問(wèn)題。

根據(jù)EDIT-101早期臨床結(jié)果，患者在治療過(guò)程只出現(xiàn)了輕中度的治療相關(guān)的炎癥，且都可以用類固醇控制。

不過(guò)，一款治療藥物除了安全之外，最根本的評(píng)價(jià)維度還在于效果。

遺憾的是，在療效的考驗(yàn)上Editas表現(xiàn)的不如人意，其在11月17日公布了EDIT-101的 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了14名患者，僅有三名患者對(duì)EDIT-101治療出現(xiàn)反應(yīng)。并且，其中2名純合子患者都有反應(yīng)，但在12個(gè)雜合子患者中只有1位患者出現(xiàn)反應(yīng)。

這也就意味著，EDIT-101對(duì)雜合子LCA10患者效果一般，而對(duì)純合子的LCA10患者效果要稍好一些。但要知道，LCA10患者人數(shù)本就不多，在美國(guó)大約有1500位患者。

而如果將這個(gè)范圍縮小到純合子LCA10，患者人數(shù)更少，預(yù)計(jì)僅有300人。先不說(shuō)EDIT-101目前展現(xiàn)出的效果一般能不能臨床成功的問(wèn)題。

退一步來(lái)說(shuō)，即便Editas公司燒掉所有的錢財(cái)，將EDIT-101成功送上市，如此狹窄的患者群體也決定了EDIT-101不太可能有太大的想象空間。

也正是基于這個(gè)原因，11月17日，Editas公司宣布暫停EDIT-101的臨床試驗(yàn)，尋求合作伙伴繼續(xù)開發(fā)EDIT-101。

作為體內(nèi)基因療法的先驅(qū)，EDIT-101被按下了暫停鍵。

03創(chuàng)新藥研發(fā)難以一步難登天

EDIT-101的失利，并不意味著體內(nèi)編輯療法一定會(huì)停止前進(jìn)，但能夠再次告訴我們，創(chuàng)新藥研發(fā)難以一步登天。

科學(xué)技術(shù)的發(fā)展向來(lái)是螺旋式上升的，新技術(shù)、新產(chǎn)品從來(lái)不會(huì)憑空出現(xiàn)。在生物制藥領(lǐng)域，這一結(jié)論仍然適用。

事實(shí)上，生物制藥向來(lái)是一個(gè)需要不斷累積經(jīng)驗(yàn)的領(lǐng)域。其中大部分的新興技術(shù)的成長(zhǎng)過(guò)程都不會(huì)太容易，也不會(huì)太短暫。

即便是如今看起來(lái)已經(jīng)成熟的ADC、雙抗等技術(shù)，在其歷史上往回翻幾頁(yè)，也都有過(guò)艱苦卓絕的奮斗史。

失敗，是創(chuàng)新藥，尤其是First in class藥物研發(fā)的常態(tài)。Editas公司的跌倒，對(duì)于國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，未嘗不是一個(gè)啟示。

在過(guò)去，國(guó)內(nèi)過(guò)去并沒有真正意義上的First in class藥物，大部分藥企做的都是風(fēng)險(xiǎn)較低的me too以及fast follow藥物，所以很難真正感受到First in class藥物研發(fā)的殘酷性。

如今，隨著反對(duì)me too的聲音變多，使得不少人產(chǎn)生了First in class崇拜，越來(lái)越多的創(chuàng)新藥玩家開始試水First in class。

不過(guò)，在藥企踏入這一領(lǐng)域之前，或許要提前做好心理準(zhǔn)備。真正九死一生的戰(zhàn)爭(zhēng)，在這里才剛剛開始。

關(guān)鍵詞： 基因療法 臨床試驗(yàn) 生物制藥