每個(gè)救命新藥上市之前,是如何確保它安全有效的呢?這里有一個(gè)重要門(mén)檻,所有候選新藥、醫(yī)療器械在進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)、給人試用之前都必須要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格且充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。在浦東張江,就“藏著”一座國(guó)內(nèi)一流的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)——上??茖W(xué)院直屬的上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心(以下簡(jiǎn)稱(chēng):實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)。
(資料圖片)
生命科學(xué)核心技術(shù)四大類(lèi)之一就是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。每一種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都是科學(xué)家精心培育出來(lái)的,是基礎(chǔ)研究中的基礎(chǔ)。近日,記者走入位于浦東金科路上的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,這里年產(chǎn)約100萬(wàn)只實(shí)驗(yàn)大小鼠,數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的斑馬魚(yú)等,服務(wù)150多家科研單位及創(chuàng)新藥團(tuán)隊(duì),為上海及全國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供有力支撐。
服務(wù)“創(chuàng)新藥”打通實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全鏈條
“我們2007年入駐張江,周?chē)褪菑埥幑却髲B、上海中醫(yī)藥大學(xué),還有眾多的創(chuàng)新藥企業(yè),離需求單位越近解決問(wèn)題就越直接。目前中心已經(jīng)打通了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的全鏈條。”上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心主任范春說(shuō)。
開(kāi)發(fā)中藥物進(jìn)行人體試驗(yàn)前,必須先提出療效及安全性佐證資料,因此傳統(tǒng)上新藥研發(fā)單位會(huì)先以小動(dòng)物進(jìn)行“臨床前試驗(yàn)”,以獲得申請(qǐng)人體試驗(yàn)所需的證據(jù)。其中小鼠是最廣泛使用的動(dòng)物,因體型較小易操作,繁殖力強(qiáng)又生長(zhǎng)快速(養(yǎng)殖成本相對(duì)較低),并具備成熟疾病模式及基因改造工具。
在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心內(nèi),記者看到用于藥物毒理試驗(yàn)的小白鼠和基因工程研究的C57小黑鼠被科研人員24小時(shí)精心照料;在一間間高等級(jí)潔凈度的動(dòng)物房,企業(yè)新藥研發(fā)所需的實(shí)驗(yàn)小鼠也根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)被飼養(yǎng)在不同的培養(yǎng)器中?!拔覀儚?008年就開(kāi)始記錄了一代代實(shí)驗(yàn)鼠的家族圖譜,保障研究基因背景不被干擾。因?yàn)橹挥性诜忾]群內(nèi)模擬人體疾病模型,才能確保準(zhǔn)確性?!睂?shí)驗(yàn)動(dòng)物中心工作人員表示。
據(jù)介紹,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心已經(jīng)建立了包含水生實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、大小鼠、東方田鼠和小型豬等在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種質(zhì)資源庫(kù)。如現(xiàn)有保存大、小鼠種質(zhì)資源就有28個(gè),其中大鼠11個(gè)品系、小鼠17個(gè)品系。
“中心已將野生的東方田鼠成功培育為凈化的封閉種群,建立了洞庭湖和青銅峽東方田鼠封閉種群,并制定了《實(shí)驗(yàn)東方田鼠病原體等級(jí)及監(jiān)測(cè)》上海市地方標(biāo)準(zhǔn)和《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 東方田鼠遺傳質(zhì)量控制》中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。”范春介紹說(shuō),“其中,洞庭湖東方田鼠封閉種群(S:DTMF)通過(guò)了中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源鑒定與評(píng)價(jià)工作委員會(huì)鑒定,被認(rèn)定為‘中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源’?!?/p>
在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的協(xié)助下,企業(yè)的研發(fā)效率也大幅提升。一款可吸收性外科縫線經(jīng)過(guò)中心科研團(tuán)隊(duì)在大鼠實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證下,順利獲得了醫(yī)療器械注冊(cè)證;另一款新研發(fā)的小分子抗瘙癢藥物,在成功構(gòu)建小鼠瘙癢模型后,順利繪制出了藥物的瘙癢抑制曲線,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已被創(chuàng)新藥團(tuán)隊(duì)用于新藥臨床研究審批申報(bào)。
建立新藥研發(fā)“神器”模型
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心近年發(fā)展取得了顯著成績(jī),著力“一庫(kù)兩平臺(tái)”建設(shè):即實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種質(zhì)資源庫(kù)、實(shí)驗(yàn)大動(dòng)物試驗(yàn)平臺(tái)及模式生物研發(fā)平臺(tái)。尤其是以機(jī)構(gòu)改革為契機(jī),潛心培育了模式生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)。
何為模式生物?在科學(xué)研究及藥物研發(fā)過(guò)程中,為了保證相關(guān)實(shí)驗(yàn)的科學(xué)性、精準(zhǔn)性以及較高的可重復(fù)性,需要將所研究的一些生理或病理活動(dòng)相對(duì)穩(wěn)定地體現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上,這類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(植物)即是所謂的模式生物。作為現(xiàn)代生命科學(xué)研究發(fā)展的重要工具,也被稱(chēng)為“活試劑”。為加快推動(dòng)模式動(dòng)物模型研發(fā)交叉應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)成果轉(zhuǎn)化,上??茖W(xué)院特在上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心掛牌成立了上??茖W(xué)院模式動(dòng)物轉(zhuǎn)化研究所。
“別看這一條條斑馬魚(yú)還沒(méi)有小拇指大,但在大規(guī)模早期藥物研發(fā)上,它作為模式生物作用非常大,兩周就可以把幾百種潛在藥物篩選到幾十種范圍內(nèi),大大節(jié)約新藥研發(fā)最早期的成本投入?!鄙虾?茖W(xué)院模式動(dòng)物轉(zhuǎn)化研究所副所長(zhǎng)、上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心模式生物研發(fā)部部長(zhǎng)沈如凌指著斑馬魚(yú)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的一大排魚(yú)箱詳細(xì)地向記者介紹著。
和人類(lèi)基因組的相似度超過(guò)87%,71%的人類(lèi)基因可以在斑馬魚(yú)基因組上找到同源基因,因此斑馬魚(yú)成為了人類(lèi)疾病病理學(xué)研究的重要“神器”。目前,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的斑馬魚(yú)藥效模型研發(fā)平臺(tái)在腫瘤系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域積累應(yīng)用模型,正為新藥研發(fā)早期探索中候選藥物高通量篩選,實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)“從0到1”的突破提供重要的模型支撐。
記者了解到,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心還在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展斑馬魚(yú)器官的3D重構(gòu)和系統(tǒng)化的組織細(xì)胞學(xué)研究,近年來(lái)科研成果在SCI、國(guó)內(nèi)核心期刊上發(fā)表,制作了《斑馬魚(yú)解剖3D互動(dòng)系統(tǒng)》等軟件(獲計(jì)算機(jī)軟件著作權(quán)3項(xiàng)),參與起草國(guó)標(biāo)《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)魚(yú)質(zhì)量控制》(GB/T 39649-2020),出版(主編)了國(guó)內(nèi)首部斑馬魚(yú)形態(tài)學(xué)圖譜《斑馬魚(yú)組織細(xì)胞學(xué)彩色圖譜》(獲第32屆華東地區(qū)科技出版社優(yōu)秀科技圖書(shū)二等獎(jiǎng)),出版(主編)專(zhuān)著《Color Atlas of Zebrafish Histology and Cytology》,主持的《新型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物斑馬魚(yú)組織細(xì)胞學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)化研究及應(yīng)用》獲2020年度上海市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)(第一完成單位)。這些研究成果為推動(dòng)水生實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)化和開(kāi)發(fā)應(yīng)用奠定了扎實(shí)的科研支撐和技術(shù)基礎(chǔ)。
“斑馬魚(yú)一次產(chǎn)卵200個(gè)可供20種藥物的研究,近期我們還在做腫瘤評(píng)價(jià),希望在斑馬魚(yú)模型研究的基礎(chǔ)上,構(gòu)建全系列評(píng)價(jià)體系?!鄙蛉缌枵f(shuō)。
相關(guān)機(jī)構(gòu)分析,隨著創(chuàng)新藥研發(fā)投入的持續(xù)高企,我國(guó)模式動(dòng)物產(chǎn)業(yè)近年來(lái)快速崛起,在下游需求的推動(dòng)下,2023年中國(guó)模式動(dòng)物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到15億美元。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心以特色模式生物模型為研究主體,現(xiàn)已經(jīng)研發(fā)各種模型150多種。
在高端賽道實(shí)現(xiàn)“彎道超車(chē)”
補(bǔ)上生命科學(xué)研究“短板”
不過(guò),在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物領(lǐng)域,我國(guó)仍處在剛剛起步階段,發(fā)展中面臨著很多問(wèn)題?!扒岸螘r(shí)間我們參與行業(yè)調(diào)研,發(fā)現(xiàn)60%的用藥實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不穩(wěn)定是和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物本身質(zhì)量有關(guān)系?!鄙虾?shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心黨總支書(shū)記盧慧懿說(shuō),“上科院關(guān)注到成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用上的短板,而模型動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)化建立是轉(zhuǎn)化應(yīng)用最好的結(jié)合點(diǎn)。”
短短40年的發(fā)展歷史,要突破除了在國(guó)外先進(jìn)技術(shù)的基礎(chǔ)上“深加工”,國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)也在加快“彎道超車(chē)”的步伐,而在這條基礎(chǔ)研究的“高端賽道”上,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心選擇了“醫(yī)用小型豬”資源研發(fā)布局。
除了靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物外,無(wú)論是器官層面,還是組織及細(xì)胞層面,豬均是人類(lèi)復(fù)雜、疑難疾病研究的最適宜模型,而小型豬模型對(duì)于人類(lèi)心血管疾病、藥物安全性方面的研究及各種藥物代謝方面的研究,都具有很重要的意義。
據(jù)介紹,上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心正在金山區(qū)布局建設(shè)一個(gè)SPF級(jí)小型豬生產(chǎn)基地,目前已進(jìn)入規(guī)劃建設(shè)階段,將組建一支專(zhuān)業(yè)的實(shí)驗(yàn)小型豬資源培育及醫(yī)學(xué)模型創(chuàng)制技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊(duì),按照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)技術(shù)要求培育生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)小型豬。
“對(duì)于生物醫(yī)藥的發(fā)展而言,SPF級(jí)別實(shí)驗(yàn)小型豬的供應(yīng),將成為支撐產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一大要素。上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心帶頭探索,有望攻克一系列關(guān)鍵共性技術(shù)問(wèn)題?!狈洞罕硎尽?/p>
此外,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心在現(xiàn)有“一庫(kù)兩平臺(tái)”的基礎(chǔ)上,正探索“中醫(yī)藥動(dòng)物模型標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系”“罕見(jiàn)病動(dòng)物模型標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系”等建立。
“罕見(jiàn)病雖然研究?jī)r(jià)值很高,但因?yàn)榛疾∪后w少,市場(chǎng)價(jià)值相對(duì)低,很多市場(chǎng)公司未必愿意大量投入;中醫(yī)藥成份較復(fù)雜,建立中醫(yī)藥藥效、藥理機(jī)制等方面評(píng)價(jià)模型難度系數(shù)也很大,但正因?yàn)槲覀兪巧虾J袑?shí)驗(yàn)動(dòng)物資源共享服務(wù)平臺(tái)運(yùn)行維護(hù)的主體單位,是政府服務(wù)社會(huì)的公益性平臺(tái),我們更應(yīng)該去做這些事?!狈洞赫f(shuō),“市場(chǎng)不做的我們做,有難度的我們做,有特殊性的我們做,全力為上海乃至全國(guó)生物醫(yī)藥發(fā)展提供關(guān)鍵技術(shù)服務(wù)和模型資源的保障支撐?!?/p>
來(lái)源:浦東發(fā)布
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