最牛新冠口服藥,未來(lái)你或許可以在網(wǎng)上自主購(gòu)買(mǎi)了。
12月13日,某平臺(tái)旗下互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的新冠咨詢門(mén)診,一度預(yù)售輝瑞新冠口服藥Paxlovid(隨后被下架)。
(資料圖片僅供參考)
Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋、利托那韋構(gòu)成的復(fù)方制劑。
3CL蛋白酶,是病毒在翻譯RNA中的關(guān)鍵酶之一,負(fù)責(zé)病毒自身編碼中剪切和加工RNA。
通過(guò)3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋,病毒合成的蛋白質(zhì)不能被剪切,形成成熟的病毒,因而病毒也就無(wú)法進(jìn)行復(fù)制。
利托那韋,則能把蛋白酶抑制劑的半衰期提高以減少患者用藥次數(shù),提高療效。從療效來(lái)看,Paxlovid可能是當(dāng)前全球最能打的口服藥之一。
當(dāng)然,Paxlovid也存在諸多局限性。根據(jù)Paxlovid臨床研究,其僅對(duì)高齡、具有基礎(chǔ)疾病等特征的高危群體有效。
對(duì)于沒(méi)有基礎(chǔ)疾病,或者感染天數(shù)超過(guò)5天的高危群體,可能沒(méi)有太好的治療效果;并且,Paxlovid也不能起到預(yù)防新冠感染的作用。
考慮到Paxlovid定價(jià)不低,單個(gè)療程價(jià)格高達(dá)2980元,未來(lái)即便放開(kāi)網(wǎng)售,是否適合我們顯然要仔細(xì)斟酌。
01“最?!毙鹿诳诜?/strong>
市場(chǎng)之所以關(guān)注Paxlovid,原因在于,其是目前全球范圍內(nèi)療效最好的新冠口服藥之一。
在德?tīng)査局炅餍衅陂g開(kāi)展的EPIC-HR臨床試驗(yàn)中,Paxlovid對(duì)新冠病毒展示出了強(qiáng)大的效果。
針對(duì)有進(jìn)展為重度疾病高風(fēng)險(xiǎn)的人群,接受Paxlovid后第28天,因任何原因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低89.1%。
單純從療效來(lái)說(shuō),Paxlovid并不差。當(dāng)然,你可能會(huì)有疑惑,如今毒株已經(jīng)變成了omicron,Paxlovid還有效果嗎?
答案或許是肯定的。
今年下半年以來(lái),新英格蘭雜志發(fā)表了一系列研究,通過(guò)在體外測(cè)試IC50數(shù)據(jù)的形式,衡量了Paxlovid的活性。
所謂IC50,即用藥后存活的細(xì)胞數(shù)量減少一半時(shí)所需的藥物濃度,來(lái)衡量三款產(chǎn)品的抗病毒能力。IC50數(shù)值越大,說(shuō)明抗病毒能力越弱。
今年7月份發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,Paxlovid針對(duì)原始毒株的IC50值為2.7微摩爾,針對(duì)omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5毒株的數(shù)據(jù)為4.8、3.9、6.9、1.8、2.9、和4.4,僅略微下降。
而根據(jù)12月7日發(fā)表的另外一篇論文,Paxlovid針對(duì)XBB毒株,相較于原始毒株,IC50數(shù)據(jù)僅高出1.3倍。
從上述數(shù)據(jù)來(lái)看,Paxlovid對(duì)omicron的多個(gè)變種毒株,依然有著不錯(cuò)的保護(hù)效果。
與此同時(shí),Paxlovid還有著降低Long-covid的效果。
所謂Long-covid,簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是新冠痊愈后的長(zhǎng)期影響,可能包括體溫升高、干咳、疲憊等不良反應(yīng),還極有可能引發(fā)部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
11月6日,美國(guó)最大的退伍軍人事務(wù)衛(wèi)生系統(tǒng),發(fā)表了一篇名為《Nirmatrelvir and the Risk of Post-Acute Sequelae of COVID-19》的研究。
結(jié)果顯示,Paxlovid可將Long-covid出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)降低26%,急性期后死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%,急性期后住院風(fēng)險(xiǎn)降低30%。
從數(shù)據(jù)上來(lái)看,Paxlovid的保護(hù)效果或許不能算太強(qiáng)。畢竟,新冠疫苗能夠?qū)W秘克戎導(dǎo)致的Long-covid發(fā)生率減少74%。
但是,在目前Long-covid治療除了疫苗無(wú)藥可用的情況下,Paxlovid的效果已經(jīng)足以讓人欣慰。
02Paxlovid三大局限性
當(dāng)然,任何一款藥物都不能過(guò)于神化,Paxlovid也是如此。根據(jù)目前的研究來(lái)看,Paxlovid已經(jīng)確證了3大局限性。
首先,只有在癥狀發(fā)作5天內(nèi)接受Paxlovid治療才有相應(yīng)的效果,且越早接受治療效果越好。根據(jù)Paxlovid三期臨床研究,在癥狀發(fā)作后3天內(nèi)和5天內(nèi)開(kāi)始治療,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了88.9%和87.8%。
使用時(shí)間的限制,對(duì)于國(guó)內(nèi)使用來(lái)說(shuō)或許存在一定挑戰(zhàn)。根據(jù)現(xiàn)有規(guī)定,只有抗原或核酸陽(yáng)性患者才有資格開(kāi)設(shè)處方。
而正常情況下,只有在出現(xiàn)癥狀后的第2、3天才能顯示抗原陽(yáng)性。也正因此,對(duì)于患者來(lái)說(shuō),Paxlovid的用藥時(shí)間顯得非常急迫。
其次,對(duì)于沒(méi)有基礎(chǔ)疾病的普通人來(lái)說(shuō),Paxlovid并沒(méi)有太好的治療效果。上述提及的EPIC-HR臨床,針對(duì)的是高風(fēng)險(xiǎn)人群,例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素。
FDA對(duì)其緊急使用授權(quán),也僅限于:陽(yáng)性、體重至少40公斤、有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為嚴(yán)重COVID-19(包括住院或死亡)的輕度至中度成人和兒童患者。
針對(duì)普通群體的EPIC-SR臨床,Paxlovid最終已失敗告終。今年6月份,輝瑞發(fā)布的EPIC-SR臨床結(jié)果顯示,Paxlovid治療組雖然有降低風(fēng)險(xiǎn)的效果,但均未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即有效性大概率是偶然事件。
另外,Paxlovid沒(méi)有預(yù)防效果。
為了測(cè)試Paxlovid預(yù)防效果,輝瑞針對(duì)2957名密集成年人展開(kāi)研究,即新冠抗原檢測(cè)陰性,但96小時(shí)內(nèi)接觸過(guò)新冠肺炎患者的人群。
對(duì)于這部分人群,分別接受Paxlovid的5天及10天療程預(yù)防感染。
結(jié)果顯示,與接受安慰劑的參與者相比,接受5天療程者新冠檢測(cè)陽(yáng)性幾率降低了32%,接受10天療程者陽(yáng)性幾率低37%。但與普通人群臨床一樣,這兩個(gè)結(jié)果均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
總的來(lái)說(shuō),三大局限性會(huì)嚴(yán)格限定Paxlovid的使用群體。
03 對(duì)年輕人“不靈”?
除了確證性的局限性之外,Paxlovid還存在一些尚未確證的局限性。
根據(jù)現(xiàn)有研究來(lái)看,Paxlovid在Omicron肆虐期間,對(duì)年輕群體的改善效果就存在一定疑慮。
8月24日,在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》(Nirmatrelvir即為Paxlovid),便向外界提出了這一疑惑。
研究由以色列最大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)起的,研究時(shí)間從2022年1月8日持續(xù)到3月31日,正好是Omicron突變株流行期間。
結(jié)果顯示,Paxlovid老年人依然有效。
在4.3萬(wàn)名65歲以上的新冠患者中,接受 Paxlovid 治療的患者中僅有11人住院,住院率為每10萬(wàn)人14.7例;而在未經(jīng) Paxlovid 治療的患者中766人住院治療,住院率每10萬(wàn)人58.9例。
但對(duì)于中年人來(lái)說(shuō),效果似乎不夠明顯。
在6.6萬(wàn)名40-64歲人群中,接受 Paxlovid 治療的新冠患者住院率為每10萬(wàn)人15.2例,未接受治療的患者為每10萬(wàn)人15.8例,二者相差并不大。
那么問(wèn)題來(lái)了,為什么“濃眉大眼”的Paxlovid也玩起了雙標(biāo),對(duì)待年輕人和老年人還有兩副面孔?
對(duì)于出現(xiàn)這一問(wèn)題的原因,目前并無(wú)定論。
在一些研究人員看來(lái),這或許是因?yàn)閵W密克戎毒力的下降,導(dǎo)致年輕人感染病毒后癥狀較輕;并且,新冠疫苗接種率的提升,也使得人們的對(duì)新冠病毒抵抗力增強(qiáng),最終差異不夠顯著。
當(dāng)然,這僅是猜測(cè)。實(shí)際上,上述提及的研究也有局限性。一方面,這僅僅只是一項(xiàng)回顧性研究,其中會(huì)參雜諸多因素導(dǎo)致結(jié)論存在偏差;
另一方面,雖然觀察樣本超過(guò)10萬(wàn)人,但接受Paxlovid治療的受試者僅有3902名,僅占比2%。過(guò)小的樣本,或許也導(dǎo)致結(jié)果的偏差。
究竟是虛驚一場(chǎng),還是在Omicron流行期間對(duì)中年人效果不夠顯著,還有待輝瑞后續(xù)通過(guò)更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明。
04復(fù)陽(yáng)問(wèn)題何解?
Paxlovid另外一個(gè)需要解決的問(wèn)題,是復(fù)陽(yáng)問(wèn)題。
自Paxlovid獲得緊急使用授權(quán)以來(lái),復(fù)陽(yáng)的案例不斷涌現(xiàn),甚至是白宮首席醫(yī)療顧問(wèn)福奇、美國(guó)總統(tǒng)拜登在使用Paxlovid后也沒(méi)能逃脫復(fù)陽(yáng)的命運(yùn)。
這可不是偶然。根據(jù)一項(xiàng)大型臨床數(shù)據(jù),接受輝瑞Paxlovid治療的患者中,7天和30天新冠復(fù)陽(yáng)率分別為3.53%和5.4%。
不過(guò),這項(xiàng)研究是在德?tīng)査餍衅陂g進(jìn)行的。在奧密克戎流行期間患者的復(fù)陽(yáng)率數(shù)據(jù)究竟如何,尚未有明確答案。
為什么使用Paxlovid會(huì)出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)呢?目前尚未有明確答案,僅有科學(xué)家們提出的數(shù)種假說(shuō)。
其中,最接近真相的假說(shuō),是藥物暴露不足。
由于服用Paxlovid的時(shí)間是在出現(xiàn)癥狀的五天內(nèi),這時(shí)身體的免疫系統(tǒng)還沒(méi)能被完全激活,而Paxlovid已經(jīng)將病毒載量降低到了不會(huì)有任何臨床癥狀的水平。
這也就解釋了,為什么服用Paxlovid后,癥狀會(huì)在五天內(nèi)消失。
但實(shí)際上,人體內(nèi)可能還隱匿著一些新冠病毒。在藥物被代謝完后,人體的免疫系統(tǒng)卻沒(méi)有被完全激活,這些病毒就會(huì)再次興風(fēng)作浪。
因此,此前輝瑞CEO也曾提出,在服用完一個(gè)療程Paxlovid后,如果新冠癥狀出現(xiàn)反復(fù),醫(yī)生應(yīng)該再給患者第二個(gè)療程用藥。言下之意,就是要加療程。
對(duì)于這一猜測(cè),F(xiàn)DA也是頗為認(rèn)可,要求輝瑞對(duì)服用 Paxlovid 后出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)的患者,測(cè)試使用第二療程 Paxlovid的影響。并且在2023年9月30日之前報(bào)告第二療程臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。
如果成功,那么輝瑞的用藥將成功增加一個(gè)療程,對(duì)于Paxlovid的來(lái)說(shuō)這也未必不是一件好事。
當(dāng)然,這僅是假設(shè)。最終能否解決復(fù)陽(yáng)問(wèn)題,需要輝瑞去尋找答案。
05總結(jié)
對(duì)于新冠口服藥來(lái)說(shuō),需求必然不是問(wèn)題,影響天花板的問(wèn)題之一,自然就成了“是否能成為家庭常備用藥。
眼下,Paxlovid網(wǎng)售放開(kāi),無(wú)疑宣告了新冠口服藥未來(lái)具有較高的天花板。
雖然Paxlovid占得先機(jī),但對(duì)于國(guó)產(chǎn)新冠口服藥來(lái)說(shuō)未嘗不是機(jī)會(huì)。畢竟,Paxlovid存在一些局限性,國(guó)產(chǎn)口服藥可以借此彎道超車(chē)。
另外,Paxlovid的過(guò)于高昂的定價(jià),也給了國(guó)產(chǎn)新冠口服藥更大的生存空間。
國(guó)產(chǎn)新冠口服藥的市場(chǎng)之戰(zhàn)早已打響,入局者包括眾生藥業(yè)、先聲藥業(yè)、君實(shí)生物、科興制藥、歌禮制藥等。
未來(lái),只有滿足療效、經(jīng)濟(jì)價(jià)值,才有可能成為最終的王者。
關(guān)鍵詞: 風(fēng)險(xiǎn)降低 蛋白酶抑制劑 基礎(chǔ)疾病
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